Obesitas en aanverwante leverziekten
Achtergrond
Obesitas is een belangrijk gezondheidsrisico met een toenemende prevalentie. Het wordt geassocieerd met vetophoping in vetweefsel en ook ectopisch in weefsels zoals de lever en skeletspieren. Ectopische vetophoping in de lever (niet-alcoholische leververvetting, NAFLD) kan gepaard gaan met chronische levernecro-inflammatie (niet-alcoholische steatohepatitis, NASH). Het is duidelijk geworden dat NAFLD/NASH niet alleen een gevolg is van obesitas, maar ook een drijvende kracht is achter zowel metabole als cardiovasculaire problemen.
De mechanismen en processen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van obesitas zijn ongetwijfeld multifactorieel van aard. Ten eerste hebben talrijke studies aangetoond dat 40-70% van de interindividuele variabiliteit in BMI kan worden toegeschreven aan genetische factoren. Gezien de geschatte erfelijkheid zijn uitgebreide genoomwijde associatiestudies (GWAS's) uitgevoerd om gemeenschappelijke single-nucleotide polymorfismen (SNP's) te identificeren die mogelijk ten grondslag liggen aan het erfelijke risico op menselijke obesitas. Ondanks het feit dat een groot aantal geassocieerde varianten werd geïdentificeerd, verklaren ze slechts een klein percentage van de genetische variabiliteit. Ten tweede kan de dramatisch toenemende prevalentie niet uitsluitend worden verklaard door genetische factoren. Hetzelfde geldt voor NAFLD/NASH, waarvoor verschillende SNPs zijn geïdentificeerd die, als achtergrondmodificatoren, een deel van de interindividuele variatie in de aanwezigheid en ernst van deze leverpathologieën verklaren.
Doel
Het doel van het onderzoek is om het effect van genetische varianten op het risico op obesitas te bestuderen en hun bijdrage aan de ontwikkeling en progressie van NAFLD/NASH te onderzoeken.
Strategie
Dankzij langdurige klinische samenwerkingen zijn er monsters van grote cohorten patiënten beschikbaar voor studie. Er wordt gebruik gemaakt van een multi-omics aanpak, inclusief genomics, epigenomics en transcriptomics, om genetische varianten te identificeren en karakteriseren die kunnen bijdragen aan de pathogenese van obesitas en geassocieerde leverziekten. Bovendien worden in vitro functionele studies uitgevoerd en worden zebravismodellen gemaakt om varianten van potentieel belang te valideren.
- Obesity research (Evelien Van Dijck)
- non-alcoholic fatty liver disease research (Tammy Huybrechts)
The role of the paraoxonase gene family in obesity and obesity-assoicated liver disease.
Obesity constitutes a major health problem and is associated with increased amounts of adipose tissue. Furthermore, it induces excessive inflammation and oxidative stress and subsequently leads to the development of comorbidities such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), the most common chronic liver disease worldwide, which can progress into life-threatening diseases such as liver cirrhosis.
In this project, we are studying the family of the paraoxonase (PON) genes, which have anti-inflammatory and anti-oxidative properties. The gene family consists of three members (PON1, PON2 and PON3), which possess high levels of amino acid identity (60%). We investigate associations of clinical characterized obesity phenotypes with PON(1-3) genetic variants/polymorphisms, associated epigenetic DNA methylation variation and PON(1-3) expression in samples (i.e. blood, serum, adipose or liver) of clinical patient cohorts diagnosed with obesity, NAFLD/NASH, in relation to adverse pesticide exposure. Functional investigation of genetic-epigenetic regulatory crosstalk of PON(1-3) expression in response to pollutant exposure or following medical interventions will be further investigated in relation to biochemical parameters of obesity/liver steatosis/adipocyte differentiation in cell models in vitro as well as in zebrafish in vivo. As such, a better understanding of variable PON(1-3) regulation of obesity-associated traits by adverse obesogenic pollutants or healthy intervention strategies may offer new perspectives to prevent obesity and/or promote cardiometabolic health.
PhD student: Evelien Van Dijck
Promotors: Wim Van Hul, Wim Vanden Berghe, Dries Knapen & Sven FrancqueEvaluation of the role of PON2 in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).
Obesity constitutes a major health problem and is associated with increased amounts of adipose tissue. Furthermore, it induces excessive inflammation and oxidative stress and subsequently leads to the development of comorbidities such as non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), the most common chronic liver disease worldwide, which can progress into life-threatening diseases such as liver cirrhosis.
In this project, we are studying the family of the paraoxonase (PON) genes, which have anti-inflammatory and anti-oxidative properties. The gene family consists of three members (PON1, PON2 and PON3), which possess high levels of amino acid identity (60%). We investigate associations of clinical characterized obesity phenotypes with PON(1-3) genetic variants/polymorphisms, associated epigenetic DNA methylation variation and PON(1-3) expression in samples (i.e. blood, serum, adipose or liver) of clinical patient cohorts diagnosed with obesity, NAFLD/NASH, in relation to adverse pesticide exposure. Functional investigation of genetic-epigenetic regulatory crosstalk of PON(1-3) expression in response to pollutant exposure or following medical interventions will be further investigated in relation to biochemical parameters of obesity/liver steatosis/adipocyte differentiation in cell models in vitro as well as in zebrafish in vivo. As such, a better understanding of variable PON(1-3) regulation of obesity-associated traits by adverse obesogenic pollutants or healthy intervention strategies may offer new perspectives to prevent obesity and/or promote cardiometabolic health.
PhD student: Tammy Huybrechts
Promotors: Wim Van Hul
Teamleden - Erfelijke obesitas
Wim Van Hul
Gewoon hoogleraarWim Van Hul
Gewoon hoogleraar
Evelien Van Dijck
DoctoraatsbursaalEvelien Van Dijck
Doctoraatsbursaal
Tammy Huybrechts
DoctoraatsbursaalTammy Huybrechts
Doctoraatsbursaal
Ellen Steenackers
LabotechnicusEllen Steenackers
Labotechnicus